ชีวิตชานเมืองอันสงบของ Alice พังลงในเวลาไม่กี่นาที เมื่อผู้ติดเชื้อบุกบ้านและภาพทั้งหมดถูกเปิดเผยว่าเป็นฉากจำลองขนาดใหญ่ของ Umbrella เธอตื่นในศูนย์ทดสอบใต้ทะเลที่สร้างเมืองหลายแห่งไว้สำหรับสาธิตผลของอาวุธชีวภาพ แต่ละพื้นที่สามารถเริ่มการระบาดซ้ำได้ตามคำสั่งของ Red Queen ซึ่งกลับมาเป็นผู้ควบคุมระบบอีกครั้ง
แผนหลบหนีต้องอาศัย Ada Wong และทีมจากภายนอก นำโดย Leon S. Kennedy ขณะที่ Rain, Carlos และบุคคลที่ Alice เคยรู้จักปรากฏในฐานะร่างจำลอง ความทรงจำจึงไม่ใช่หลักฐานที่เชื่อถือได้ และใบหน้าคุ้นเคยอาจเป็นทั้งพันธมิตรหรืออาวุธที่ถูกตั้งโปรแกรม Retribution ตั้งใจทำให้ผู้ชมสับสนไปกับ Alice ว่าอะไรคืออดีตจริง อะไรคือบทบาทซึ่งองค์กรสร้างขึ้น
ฉากจำลอง Tokyo, New York และ Moscow ทำให้หนังเปลี่ยนบรรยากาศรวดเร็วเหมือนผ่านด่านในเกม แต่แกนกลางยังเป็นความสัมพันธ์ระหว่าง Alice กับเด็กหญิง Becky ที่เชื่อว่าเธอคือแม่ ผู้สนใจจังหวะไล่ล่าและภารกิจเป็นทีมสามารถสำรวจ หมวดแอ็กชัน เพิ่มเติมได้ ภาคนี้เร่งความขัดแย้งไปยังระดับสงครามและวางตำแหน่งตัวละครเก่าหลายคนใหม่ทั้งหมด
