หลายปีหลัง Raccoon City ล่มสลาย ทีไวรัสไม่ได้หยุดอยู่หลังแนวกักกัน โลกภายนอกแห้งแล้ง เมืองร้าง และอาหารกลายเป็นทรัพยากรที่ต้องแลกด้วยความเสี่ยง Alice แยกตัวจากคนอื่นเพราะเกรงว่าสัญญาณในร่างกายจะพา Umbrella มาถึง แต่ข้อมูลเกี่ยวกับพื้นที่ปลอดเชื้อใน Alaska ทำให้เส้นทางของเธอมาบรรจบกับขบวนผู้รอดชีวิตที่นำโดย Claire Redfield
การเดินทางผ่าน Nevada เปลี่ยนภาคสามให้มีอารมณ์แบบโรดมูฟวี่หลังวันสิ้นโลก ขบวนรถต้องเผชิญทั้งฝูงผู้ติดเชื้อที่พัฒนาเร็วขึ้น สภาพแวดล้อมไร้ความปรานี และการเฝ้าติดตามจากห้องทดลองใต้ดิน Umbrella ยังพยายามสร้างร่างโคลนของ Alice เพื่อควบคุมพลังที่เกิดจากไวรัส แต่ความล้มเหลวแต่ละครั้งเผยให้เห็นว่าบริษัทมองมนุษย์เป็นวัตถุทดลองเพียงใด
ภาพทะเลทรายกว้างทำให้ความโดดเดี่ยวชัดกว่าทุกภาคก่อนหน้า ขณะเดียวกันสมาชิกในขบวนก็ทำให้เป้าหมายของ Alice เปลี่ยนจากการเอาตัวรอดคนเดียวเป็นการเปิดทางให้ผู้อื่น หากชอบการเดินทางในโลกที่กฎเดิมพังทลาย หมวดผจญภัย มีเรื่องที่ใช้สถานที่เป็นแรงขับสำคัญเช่นกัน
Extinction ไม่ได้ให้ความหวังแบบง่าย ๆ แต่ชี้ว่าการตัดสินใจของคนกลุ่มเล็กอาจสร้างทางเลือกใหม่ได้ แม้คู่ต่อสู้จะมีทั้งกำลัง เทคโนโลยี และกองทัพสิ่งมีชีวิตอยู่ในมือ
