Raccoon City ถูกปิดตายหลังเชื้อจาก The Hive แพร่ขึ้นสู่พื้นดิน Umbrella รีบอพยพบุคลากรสำคัญและตัดเมืองออกจากโลกภายนอก ขณะที่ Alice ตื่นขึ้นพร้อมความสามารถซึ่งเปลี่ยนไปจากเดิม เธอได้พบ Jill Valentine, Carlos Oliveira และผู้รอดชีวิตอีกกลุ่มหนึ่งที่กำลังหาทางผ่านแนวกักกันออกไป
นักวิทยาศาสตร์ Charles Ashford เสนอเส้นทางหนีแลกกับการช่วย Angela ลูกสาวที่ติดอยู่ในเมือง ภารกิจเล็กจึงเกิดขึ้นท่ามกลางหายนะระดับเมือง และยังมี Nemesis อาวุธชีวภาพที่ถูกสั่งให้ตามล่าพวกเขาโดยเฉพาะ ภาคนี้ย้ายความกลัวจากทางเดินแคบไปสู่ถนนทั้งเมือง ทำให้ฉากต่อสู้มีขนาดใหญ่ขึ้นโดยยังรักษาความรู้สึกว่า Umbrella ควบคุมทุกทางออก
Jill นำบุคลิกจากเกมมาสู่ฉบับภาพยนตร์ ส่วน Alice ถูกวางให้เป็นตัวแปรที่องค์กรประเมินไม่ได้ ความต่างของสองคนทำให้ทีมมีวิธีตัดสินใจหลายแบบ ไม่ได้เป็นเพียงกลุ่มนักสู้ที่ทำตามแผนเดียวกัน สำหรับผู้ชมที่กำลังเลือกงานโทนเชื้อระบาดและสิ่งเหนือธรรมชาติ หมวดสยองขวัญ รวมเส้นทางใกล้เคียงไว้โดยไม่จำกัดเฉพาะหนังชุดนี้
แกนของ Apocalypse อยู่ที่การใช้เมืองเป็นสนามทดลอง และทำให้ผลกระทบของบริษัทเห็นได้ชัดผ่านประชาชนทั่วไป ไม่ใช่เฉพาะเจ้าหน้าที่ในห้องแล็บ จุดจบของภารกิจช่วย Angela ยังเปิดคำถามใหม่เกี่ยวกับร่างกายและความทรงจำของ Alice ซึ่งส่งต่อไปยังภาคถัดไปโดยตรง
