Alice บุกฐาน Umbrella ใน Tokyo พร้อมกองกำลังร่างโคลน แต่การเผชิญหน้า Albert Wesker ทำให้เธอสูญเสียพลังพิเศษและกลับมาเป็นมนุษย์อีกครั้ง จากนั้นเบาะแสของ Arcadia พาเธอบินตามหาชุมชนปลอดเชื้อ ก่อนพบ Claire Redfield ที่จำอดีตไม่ได้และเรือนจำใน Los Angeles ซึ่งยังมีผู้รอดชีวิตขอความช่วยเหลืออยู่บนดาดฟ้า
ข่าวสารที่บอกว่า Arcadia ไม่มีผู้ติดเชื้อฟังดูเหมือนคำตอบสุดท้าย ทว่าเมืองเบื้องล่างถูกล้อมด้วยฝูงซอมบี้และทางออกทุกด้านกำลังปิดลง หนังใช้เรือนจำเป็นพื้นที่กลับด้าน—สถานที่ซึ่งเคยกักคนไว้ กลายเป็นกำแพงสุดท้ายที่ช่วยยื้อชีวิต การปรากฏตัวของ Chris Redfield ยังเพิ่มปมความไว้ใจ เพราะเขารู้เส้นทางหนีแต่ไม่มีใครแน่ใจว่าเรื่องที่เล่านั้นจริงเพียงใด
โลกของ Afterlife รับองค์ประกอบจากเกมชัดขึ้น ทั้งศัตรูขนาดใหญ่ ผู้ติดเชื้อที่มีลักษณะใหม่ และ Wesker ในฐานะคู่ต่อสู้ที่รวดเร็วเกินมนุษย์ การถ่ายทำสามมิติถูกนำมาใช้กับเศษกระจก น้ำ และฉากต่อสู้เพื่อสร้างระยะลึก มากกว่าจะเป็นเพียงลูกเล่นหน้าโรง
เมื่อความหมายของ Arcadia ถูกเปิดเผย เป้าหมายช่วยผู้รอดชีวิตก็เปลี่ยนรูปอีกครั้ง ผู้ชมที่ชอบงานซึ่งผสมโลกอนาคตกับภัยชีวภาพสามารถเลือกต่อจาก หมวดไซไฟ ได้ โดยภาคนี้ยังทำหน้าที่เชื่อม Claire, Chris และ Alice เข้าสู่ความขัดแย้งที่ใหญ่กว่าเดิม แม้ Alice กลับเป็นมนุษย์ ความตั้งใจต่อต้าน Umbrella ไม่ได้ลดลง
