Chris Redfield ตามล่า Glenn Arias พ่อค้าอาวุธชีวภาพซึ่งพัฒนาเชื้อให้แยกแยะเป้าหมายได้ ภารกิจในคฤหาสน์จบลงด้วยความสูญเสียและทำให้เขาต้องขอความช่วยเหลือจาก Rebecca Chambers นักวิจัยผู้กำลังสร้างวัคซีน เธอกลับถูกดึงเข้าสู่แผนโจมตี New York ขณะที่ Leon S. Kennedy ซึ่งเหนื่อยล้าจากงานภาคสนามไม่ต้องการรับภารกิจใหม่ในทันที
แรงจูงใจของ Arias มาจากอดีตส่วนตัว แต่การแก้แค้นของเขาถูกขยายจนคุกคามผู้คนทั้งเมือง การรวม Chris, Leon และ Rebecca ทำให้เรื่องแบ่งหน้าที่ชัด คนหนึ่งไล่ล่า คนหนึ่งผ่านประสบการณ์จนเริ่มหมดศรัทธา และอีกคนใช้ความรู้เพื่อหยุดเชื้อ ทีมไม่ได้เห็นตรงกันตั้งแต่แรก จึงต้องสร้างความไว้ใจก่อนจะรับมือศัตรู
Vendetta อยู่ในจักรวาลเดียวกับเกมและเน้นฉากต่อสู้ที่ออกแบบเกินจริงอย่างตั้งใจ ทั้งการยิงปืนระยะประชิด การไล่ล่าบนถนน และการเผชิญหน้ากับ B.O.W. ขนาดใหญ่ ผู้ชมที่ชอบภารกิจซึ่งเดินด้วยการสืบสวนควบคู่แอ็กชันสามารถค้นต่อใน หมวดลึกลับ ได้
แม้งานภาพจะเคลื่อนไหวรวดเร็ว หนังยังให้พื้นที่กับผลกระทบจากภารกิจซ้ำ ๆ ที่มีต่อ Leon และความรู้สึกผิดของ Chris การหยุดแผนแพร่เชื้อจึงไม่ใช่เพียงการแข่งขันกับเวลา แต่เป็นโอกาสให้ทั้งสองเลือกว่าจะปล่อยให้อดีตกำหนดตัวเองต่อไปหรือไม่
